Нефропротективная терапия артериальной гипертонии

Электронный научный журнал Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428

Нефропротективная терапия артериальной гипертонии
1 Савина О.В. 1Бурмистрова Л.Ф. 1Рахматуллов Ф.К. 1Сисина О.Н.

2 1 ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет»2 ГБОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Минздрава России» У 110 больных, страдающих артериальной гипертензией (АГ) II–III степени, изучена кардио- и нефропротективная эффективность, а также переносимость комбинированной терапии кординорма и валз в течение 24 нед.

Больным проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД), допплер-ЭхоКГ. Для оценки функционального состояния почек применялось определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурии (МАУ).

Выявлено, что комбинация кординорма и валза в различных суточных дозах позволяет достичь целевых уровней артериального давления (АД) в 86 % случаев, улучшает суточный профиль АД и уменьшает индекс массы миокарда левого желудочка (в среднем на 18,5 %; p 1. Карпов, Ю.А. Фармакотерапия в кардиоло¬гии / Ю.А. Карпов // Consilium Medicum. – 2010. – № 5. – P. 330-333.
2. Чазова, И.Е.

Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией / И.Е. Чазова // Методическое письмо. – М., 2011.
3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские национальные рекомендации ВНОК. – М., 2011.
4. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК).

Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010. 5. Ощепкова, Е.В. Возможности нефропротекции при артериальной гипертонии /Е.В. Ощепкова // Кардиология. – 2003. – № 5. – С. 85-88.
6. Мухин, Н.А. Кардиоренальное соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний / Н.А. Мухин // Вестник РАМН. – 2008. – № 11. – С. 50-55.

Проблема адекватного лечения больных АГ остается актуальной в течение длительного времени. В последние годы внимание при разработке оптимальных подходов к лечению АГ сосредоточено на снижении АД до целевого уровня и уменьшении риска развития осложнений [1].

Для достижения данной цели современная тактика антигипертензивной терапии предполагает применение комбинаций различных классов антигипертензивных препаратов. При обсуждении вопроса об органопротективном эффекте антигипертензивной терапии в основном уделяется внимание поражению сердца в виде диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда левого желудочка [2, 3]. Способность препаратов оказывать нефропротективное действие рассматривается гораздо реже в связи с меньшим вкладом хронической почечной недостаточности в структуру смертности больных АГ. К сожалению, развитие нефроангиосклероза у больных АГ, независимо от наличия или отсутствия других факторов риска и сопутствующих заболеваний, приводит к прогрессирующему снижению функции почек вплоть до терминальной хронической почечной недостаточности [4, 5].

Для оценки функционального состояния почек в клинической практике чаще всего применяется определение СКФ. В настоящее время для выявления нефропатии используется определение альбумина в моче. Экскреция альбумина от 20 до 300 мг/сут расценивается как микроальбуминурия.

Известно, что блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают выделение альбумина с мочой и улучшают СКФ, β-адреноблокатор подавляет активность симпатоадреналовой системы и тем самым тоже оказывают нефропротективный эффект [5].

При этом практически не встречается работ, посвященных кардио- и нефропротективному эффектам у больных АГ [6].

Целью нашего исследования явилась оценка кардио- и нефропротективной эффективности, а также переносимости комбинированной терапии кординормом и валзом у больных АГ.

Материал и методы

В открытое клиническое исследование после скринингового исследования и получения письменного согласия пациента на участие в исследовании было включено 110 больных (62 женщины и 48 мужчин) с эссенциальной АГ II-III стадии и II-III степени (по классификации ВНОК, 2009) в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 53,6 ±2,2 года). Исследование проводилось на базе ГБУЗ «ГКБ СМП им. Г.А. Захарьина» в отделении нефрологии. Из них у 84 (76,1 %) больных диагностировалась МАУ, у 29 больных (26,1 %) – снижение СКФ.

Критериями исключения из исследования явились перенесенный инфаркт миокарда и/или мозговой инсульт; хроническая сердечная недостаточность выше IIА стадии и II функционального класса (по классификации ОССН, 2003); беременность.

Все больные получали комбинированную терапию кординормом («Актавис», Исландия) и валзом («Актавис», Исландия). В 1 стадии исследования в течение 5 суток больные не получали препараты, влияющие на уровень АД (период «вымывания»). Затем (2 стадия) больные были рандомизированы в 2 группы и в течение 2 нед.

получали монотерапию кординормом в дозе 10 мг/сут (53 больных) и валзом 160 мг/сут (57 больных). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, давности АГ, типам суточного профиля АД и уровню МАУ и СКФ. Препараты назначали с интервалом 12 часов. При монотерапии у всех больных АД было выше 150/95 мм рт.ст.

После монотерапии перекрестным методом к лечению добавляли 2-й препарат, т.е. проводили комбинированную терапию валзом и кординормом (3 стадия исследования). С учетом переносимости и эффективности лечения титровали дозу препаратов.

В результате у 28 (25,6 %) больных была использована лечебная схема: кординормом (5 мг/сут) + валз (160 мг/сут в 2 приема); у 64 (58,1 %) больных: кординормом (10 мг/сут в 2 приема) + валз (80 мг/сут); 18 (16,3 %) больных: кординормом (5 мг/сут) + валз (80 мг/сут). Общая продолжительность комбинированной терапии составила 24 нед.

, обследование осуществлялось на 2 и 24-й неделях лечения. До лечения и через 4 и 24 нед. начала комбинированной терапии проводили СМАД, рассчитывали СКФ и определяли суточную протеинурию.

СМАД проводили с помощью прибора МнСДП-2 (Россия) в стандартном режиме. Интервалы между измерениями АД в дневное время составляли 30 мин.

Вычисляли следующие параметры: средние показатели систолического и диастолического АД (САД, ДАД) за сутки, день и ночь; степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; индекс времени (ИВ) «нагрузки давлением»; средние значения ЧСС за сутки, день и ночь; вариабельность АД [6, 7].

По данным СМАД выявлены следующие типы суточного профиля АД: dipper 45,4 % у больных, non-dipper у 48,3 % и night-peaker у 6,3 %.

ЭхоКГ проводили на аппарате ALOKA 1700 SSD в стандартных позициях и определяли общепринятые показатели. По формуле R.Devereux и соавт. Вычисляли массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) к площади поверхности тела.

ГЛЖ диагностировали, если ИММЛЖ превышал у мужчин 134 г/м2 и у женщин 110 г/м2. Конечный диастолический и конечный систолический объемы ЛЖ (КДО, КСО) вычисляли по формуле L. Teicholz. Также определяли ударный и сердечный индексы (УИ, СИ), фракцию выброса (ФВ).

Трансмитральный диастолический поток (ТМДП) изучали в апикальной четырехкамерной позиции датчика в режиме импульсного допплеровского излучения.

Определяли максимальные скорости быстрого и медленного кровенаполнения ЛЖ (Ve, Va), их соотношение (Ve/Va), время изоволюмического расслабления (IVRT) и время замедления потока (DT) в фазу быстрого кровенаполнения ЛЖ.

Нефропротективное действие данной комбинированной терапии оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемой по формуле Кокрофта – Гоулта [8]. У 76 больных исходно СКФ составила более 60 мл/мин, а у 34 больных – 60 мл/мин. Нами оценивалось наличие микроальбуминурии, которая наблюдалась у 88 больных.

Общая длительность терапии составила 24 нед., обследование осуществляли на 2, 4, 12 и 24-й неделях терапии. В качестве критерия оценки гипотензивного эффекта использовали динамику диастолического АД (ДАД): достижение уровня 90 мм рт. ст. и ниже – полный гипотензивный эффект; снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 90 мм рт. ст. – частичный эффект [9, 10].

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета компьютерных программ Excel, Statistica версия 6,0 для Windows. Достоверность различий при сравнении средних значений определяли по критерию t Стьюдента. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрической корреляции Спирмена. Данные представлены в виде M ± m. Различия считали достоверными при p

Источник: https://science-education.ru/ru/article/view?id=16859

Контроль артериального давления в ведении хронической болезни почек

Нефропротективная терапия артериальной гипертонии

Абстракт | Прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) при достижении критического уровня функции почек уже мало зависит от лежащего в основе заболевания.

Гипертония является независимым фактором риска как у детей, так и у взрослых.

В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на блокаде ренин‑ангиотензин‑альдостероновой системы (РААС) и уже накоплено достаточно доказательств эффективности медикаментозной нефропротекции.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА, сартаны) обеспечивают эффективный контроль не только артериального давления, но и протеинурии, что связано с лучшей нефропротекцией по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Кроме того, появляются данные о дополнительном нефропротекторном преимуществе строгого контроля артериального давления (АД) с целевым АД в пределах субнормального у молодых пациентов и пациентов с протеинурией. В этом обзоре авторы опишут роль гипертонии в патогенезе ХБП и обсудят основные принципы терапии, а также роль антигипертензивных препаратов в предотвращении прогрессирования почечной недостаточности.

Введение

Прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии — распространенное явление у больных ХБП. При достижении определенного критического ухудшения почечной функции происходит дальнейшее ее ускоренное снижение независимо от основного заболевания почек. Так как терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН, 5 стадия ХБП) сопровождается высокой заболеваемостью и летальностью, то эффективная терапия, направленная на замедление прогрессирования ХБП и отсроченное начало заместительной почечной терапии, повлияет на качество и продолжительность жизни пациентов. Следовательно, изучение и равзвитие нефропротективных стратегий является актуальным направлением исследований ХБП у детей и взрослых. Экспериментальные и клинические исследования предоставили большой объем доказательств того, что гипертония и протеинурия являются не только маркерами, но и ключевыми патофизиологическими механизмами прогрессирования ХБП [1–3]. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система, по‑видимому, играет ключевую роль в этом процессе. В меньшей степени прогрессированию ХБП способствуют дислипидемия, воспаление и оксидативный стресс, анемия и нарушения минерального обмена. Более того, основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, диабет и курение) и генетика являются важными дополнительными детерминантами, влияющими на функцию почек. В этом обзоре описаны основные принципы терапии, направленной на сохранение функции почек. Авторы уделяют особое внимание роли гипертонии в прогрессировании ХБП, а также антигипертензивной терапии в предотвращении прогрессирования ХБП у детей и взрослых.

Классическое течение ХБП

ХБП чаще страдают взрослые, в том числе более 10 % пожилого населения. Наиболее распространенными причинами ХБП у взрослых являются диабетические и гипертензивные гломерулопатии, за ними следуют IgA‑нефропатия, фокальный сегментарный гломерулосклероз, поликистоз почек и рефлюксная нефропатия (гидронефроз). Скорость прогрессирования ХБП вариабельна и зависит от ряда факторов, в том числе от основного заболевания, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний, терапии, социально-экономического статуса, генетической предрасположенности, этнической принадлежности и других факторов. ХБП гораздо реже встречается у детей (менее 100 случаев на миллион). ХБП у детей обычно вызвана врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей или наследственными гломерулопатиями. Изучению течения ХБП в педиатрии посвящено не так много исследований. В популяционном исследовании детей с врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей (ItalKid Study) [5], риск развития ТХПН к 20 годам составил 68 %. На начальных этапах при врожденных аномалиях почек происходит гипертрофия нефронов, при которой скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может значительно увеличиться. Этот период может длиться несколько лет и обычно характеризуется достаточной функцией почек, но в конечном итоге СКФ необратимо падает до уровня ТХПН [6]. У многих пациентов происходит значительное прогрессирование ХБП во время полового созревания [6].

Патофизиология прогрессирования ХБП

Современная концепция патогенеза ХБП, сформулированная Бреннером [7], гласит: любая критическая потеря функциональной массы почек, независимо от характера первоначального повреждения, приводит к гломерулярной гиперфильтрации и, соответственно, к повышению СКФ оставшихся нефронов. Согласно этой гипотезе, которая была исследована ​​на модели крысиной почки и подтверждена для некоторых болезней и состояний у человека (таких как врожденная или приобретенная одиночная почка) [8], оставшиеся нефроны теряют способность к ауторегуляции гломерулярного давления, что приводит к передаче системной гипертензии напрямую в клубочек и вызывает гломерулярную и тубулярную гипертрофию. Повреждение клеток эндотелия и подоцитов, вызванное какими-либо специфическими или неспецифическими заболеваниями, например, васкулотоксическим и воспалительным влиянием мочевины, часто является звеном патогенеза в прогрессировании повреждения клубочков, индуцируя местное воспаление и фиброз [9–11]. Кроме того, протеинурия, индуцированная увеличением гломерулярного давления, считается патофизиологическим связующим звеном между гломерулярным, интерстициальным и тубулярным повреждениями [12, 13]. Степень протеинурии при гломерулярных заболеваниях коррелирует со скоростью прогрессирования почечной недостаточности [14]. Реабсорбция белков тубулоэпителиальными клетками может вызвать прямое нарушение работы лизосомальных систем, оксидативный стресс, локальное повышение экспрессии факторов роста [15, 16] и высвобождение хемотаксических факторов, которые способствуют тубулоинтерстициальному воспалению и фиброзу путем рекрутирования и активации макрофагов [17–22]. Макрофаги, инфильтрирующие почечную паренхиму, в свою очередь, сами начинают продуцировать цитокины и факторы роста. И в клубочках, и в канальцах хроническое воспаление приводит к усилению синтеза и снижению деградации внеклеточного матрикса с чрезмерным накоплением тубулоинтерстициального коллагена. Последующие гломерулярный склероз, тубулоинтерстициальный фиброз и атрофия почечных канальцев вызывают дальнейшую потерю функционирующей почечной массы, тем самым замыкая порочный круг заболевания, увеличивая внутриклубочковое давление и гипертрофию оставшихся клубочков. Ангиотензин II — основной эффектор РААС, непосредственно участвует в большинстве описанных выше процессов. Ангиотензин II продуцируется как системно, так и локально в почках и имеет множество эндокринных, аутокринных и паракринных эффектов. Его внутрипочечная концентрация на три порядка выше, чем в системном кровотоке, и поддерживается аутокринными и паракринными механизмами гормонального синтеза тубулярными, юкстагломерулярными и клубочковыми клетками [23–25]. Большинство внутрипочечных эффектов ангиотензина II опосредуются через рецепторы ангиотензина II первого типа [26]. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, который увеличивает внутриклубочковое давление преимущественно путем увеличения тонуса эфферентных артериол. Он также увеличивает концентрацию кальция в подоцитах [27], вызывая изменения цитоскелета и функции подоцитов, тем самым индуцируя ультрафильтрацию белка даже в отсутствие структурного повреждения клубочков [28, 29]. Кроме того, ангиотензин II стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры и усиливает гломерулярную и канальцевую экспрессию различных факторов роста, цитокинов и хемокинов, стимулируя оксидативный стресс, который сам по себе повышает активность цитокинов, молекул адгезии и хемоаттрактантов [30–31], тем самым вновь замыкая патологический механизм хронического воспаления. Наконец, внутрипочечный ангиотензин II стимулирует афферентную импульсацию, предположительно активирующую ответственные за регуляцию симпатического тонуса структуры центральной нервной системы. Таким образом, ангиотензин II участвует в патофизиологической симпатической гиперактивации, что характерно для ХБП, и является еще одним важным механизмом прогрессирования почечной недостаточности и заболеваний сердечно-сосудистой системы [32, 33].

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия — крайне важный независимый фактор риска прогрессирования ХБП [1, 3, 4]. Тяжесть гипертонии не только отражает активность болезни почек, но и, как указано выше, также считается причиной прогрессирования ХБП. В одном из мета‑анализов [34] девяти крупных клинических исследований у пациентов с диабетической и недиабетической почечной недостаточностью была отмечена сильная линейная корреляция между достигнутым уровнем артериального давления и степенью прогрессирования ХБП: более низкое давление замедляло прогрессию ХБП. В исследовании RENAAL повышение систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. от исходного уровня увеличивало риск развития ТХПН или смерти на 6,7 % [35]. Интересно, что пациенты, имеющие самые высокие цифры АД, имели, соответственно, самый высокий риск прогрессирования ХБП, но также и наибольшее уменьшение риска при снижении уровня АД ниже 140 мм рт. ст. Независимо от абсолютного уровня АД, ослабление физиологического ночного снижения АД («диппинга») может играть не последнюю роль в прогрессировании ХБП. Это состояние («нон‑диппинг») является фактором риска сердечно‑сосудистых заболеваний [36] и характерным проявлением ренопаренхимальной гипертензии; было высказано предположение, что оно отражает состояние симпатической гиперактивации, которая характерна для ХБП [32, 33, 37]. С другой стороны, восстановление суточной ритмичности динамики АД с помощью ограничения потребления натрия или утреннего приема диуретиков у пациентов с соль-чувствительной гипертензией или ХБП говорит о соль-зависимом механизме развития артериальной гипертензии [38]. В нескольких работах была предложена связь нон-диппинга с более быстрой потерей функции почек у пациентов с ХБП [39, 40]. Однако исключить искажение под влиянием конкурирующих факторов риска в обсервационных исследованиях трудно; в 2009 году в анализе пациентов пожилого возраста с или без ХБП связи циркадных изменений уровня АД со смертностью или ТХПН не наблюдалось после учета возраста, гипертонии, СКФ и протеинурии [41]. Тезис, что успешное восстановление циркадного ритма АД благодаря фармакологическому вмешательству имеет долгосрочную клиническую пользу, с точки зрения сердечно-сосудистой или нефропротективной терапии все еще ожидает своего подтверждения в будущих клинических испытаниях.

Протеинурия — дополнительный фактор риска

Поскольку гипертония, гломерулярная гиперфильтрация, повреждение почек и протеинурия тесно взаимосвязаны, необходимо также учитывать влияние протеинурии в контексте прогрессирования ХБП. Популяционные исследования также определили протеинурию как независимый фактор развития ТХПН и повышения общей смертности [42–44]. У пациентов как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией экскреция белка с мочой дает четкое представление о дальнейшей динамике функции почек [14, 45, 46]. В исследовании REIN у взрослых пациентов с недиабетической ХБП наличие протеинурии в начале исследования было единственным параметром, ассоциированным со снижением СКФ вплоть до ТХПН [47]. Несмотря на разнообразный спектр заболеваний, лежащих в основе ХБП у детей, протеинурия также является главным предиктором снижения СКФ при нефропатиях в педиатрической практике [48, 49]. Раннее снижение протеинурии посредством консервативной терапии отчетливо замедляет скорость снижения СКФ, что было доказано в пролонгированных исследованиях [14, 50–52]. В исследовании MDRD снижение суточной протеинурии на каждый грамм в течение 4 месяцев посредством антигипертензивной терапии и/или низкопротеиновой диеты давало замедление снижения СКФ на 1 мл/мин в год [14].

В исследовании REIN ежегодное снижение СКФ замедлилось на 2 мл/мин на каждый сниженный грамм протеинурии в ходе 3 месяцев терапии ингибиторами АПФ [53]. В педиатрическом исследовании ESCAPE сохранение функции почек было ассоциировано с остаточной протеинурией на ингибиторах АПФ (Рис. 1) [54].

Максимальное снижение риска прогрессирования ХБП предположительно связано с уменьшением суточной протеинурии до  130/80 мм рт. ст. следует снизить с помощью консервативной терапии. Эти значения соответствуют 50–75 процентилям в генеральной совокупности взрослых людей.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ESCAPE 2009 года показали, что у детей с ХБП в стадии 2–4 антигипертензивная терапия, направленная на круглосуточное поддержание давления в диапазоне ниже нормального (то есть ниже 50-го возрастного процентиля) улучшает выживаемость у таких пациентов по сравнению с теми, у кого целевой уровень АД был в промежутке между 50-м и 95-м процентилями [54]. Все пациенты в этом исследовании получали одинаковую фиксированную дозу ингибитора АПФ, а дополнительное снижение АД в исследуемой группе производилось посредством добавления к их терапии других лекарств, таких как блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), диуретики, α- и β-адреноблокаторы. Несмотря на относительно небольшое снижение уровня АД (примерно на 3–4 мм рт. ст.), почечная функция заметно улучшилась благодаря более интенсивной антигипертензивной терапии. Установка низкого нормального целевого АД в рандомизированной группе привела к снижению на 35 % риска сокращения СКФ до 50 % или прогрессирования в ТХПН в течение 5 лет (Рис. 2, Табл. 1). Хотя строгий контроль артериального давления казался наиболее эффективным именно у пациентов до достижения пубертатного возраста с артериальной гипертонией и/или протеинурией, у которых прогрессировала ХБП, преимущества этого подхода сохранялись и в других группах пациентов. Усиленный контроль АД достоверно улучшает прогноз почечной функции у детей с гломерулопатиями или дисплазией почек, в то же время это утверждение не является верным в отношении других врожденных или наследственных нефропатий [54].

Рисунок 2 | Влияние строгого контроля АД на сохранность почечной функции

В течение пятилетнего периода наблюдения в исследовании ESCAPE только 29,9 % пациентов в группе агрессивной терапии достигли конечной точки (50 % снижение СКФ или прогрессирование в ТХПН), по сравнению с группой со стандартным целевым АД, в которой конечной точки достигли 41,7 %.

Преимущество строгого контроля АД у детей продемонстрировало исследование ESCAPE [54], что соотносится с результатами исследования MDRD у взрослых пациентов с ХБП и протеинурией [60], но отличается от результатов других исследований у взрослых пациентов (Табл. 1–3). В исследовании MDRD пациенты с протеинурией, попавшие в группу с низким целевым значением АД (среднее АД

Источник: https://medach.pro/post/1332

Сравнительная оценка нефропротективного действия гипотензивных средств у больных с артериальной гипертонией

Нефропротективная терапия артериальной гипертонии

catad_tema Артериальная гипертензия – статьи

в журнале:

“Российский кардиологический журнал”

»» № 2'99

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛВДОВАНИЯ Бетехтина В.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Раков С.С.
Кафедра клинической фармакологии РГМУ, зав. кафедрой – член-корр. РАЕН, профессор Ю.Б. Белоусов

Резюме

Для оценки характера микропротеинурии у 50 больных мягкой и умеренной гипертонией (24 мужчины и 26 женщин в возрасте 40-65 лет) без нарушений функции почек и уровнем креатинина мазмы 75-80 ммоль/л (в утренней порции мочи) до и после 12-недельной терапии рамиприлом, исрадипином и атенололом, была исследована экскреция следующих уропротеинов: низкомолекулярных – от 12 до 66 кД (бета-2-микроглобулин, аполипопротеин А1, альфа-1-кислый гликопротеид, альфа-1-антитрипсин, преальбумин, альбумин), среднемолекулярных- от 80 до 160 кД (трансферин, гаптоглобин, иммуноглобулины А и G) и высокомолекулярных с молекулярной массой от 160 до 250 кД (C3 и C4 компоненты комплемента, аполипопротеин В1).

Установили, что уровень микропротеинурии у больных с мягкой гипертензией был достоверно ниже, чем у больных с умеренной гипертензией, а высокомолекулярные белки не обнаруживались в моче более легких больных.

За трехмесячный период лечения всеми тремя препаратами достоверно снижался уровень микропротеинурии в группах больных, что свидетельствует о нефропротективном действии гипотензивных средств.

Наиболее выраженным был положительный эффект бета-адреноблокатора атенолола, в наименьшей степени снималась протеинурия в период лечения больных антагонистом кальциевых каналов – исрадипином SRO.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, микропротеинурия, терапия, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, АПФ-ингибиторы.

Развитие фармакологии и появление мощных гипотензивных препаратов различного механизма действия, способных влиять практически на все известные патофизиологические звенья артериальной гипертонии (АГ), позволило добиться определенных успехов в ее лечении. Но, в связи с этим, возник ряд проблем, одной из которых является улучшение или сохранение функции органов-мишеней в процессе лечения.

Не вызывает сомнения, что длительное повышение артериального давления неблагоприятно сказывается на функции почек, вызывая развитие нефроангиосклероза.

Изменения в почках отмечаются уже на ранних стадиях заболевания [11]: при начальной стадии АГ у ряда больных обнаруживаются как небольшие морфологические изменения в почках (огрубление мезангиума в отдельных клубочках, набухание эпителия проксимальных канальцев, гиалиноз артериол), так и более выраженные (частичный склероз клубочков, появление очагов дистрофии эпителия проксимальных канальцев и даже их атрофия). Раннее поражение почек играет решающую роль в прогрессировании АГ [14]. Б.И. Шулутко были обнаружены изменения тканей почек у больных, у которых повышение уровня АД регистрировалось 1-2 раза при нормальных анализах мочи [13]. Другие авторы в 40% случаев стабильной формы АГ патологию почек не обнаруживали, а при лабильной форме эту патологию обнаруживали менее чем в 1/3 случаев [5].

Одним из первых клинических проявлений нарушения функции почек у больных с АГ является снижение максимальной канальцевой секреторно-экскреторной способности выведения парааминогиппурата, проявляющееся у 53% больных с начальной стадией АГ [3].

При этом, как правило, наблюдается параллельное возрастание фильтрационной фракции, свидетельствующее о том, что ишемия почки при АГ является результатом повышения резистентности преимущественно эффективных артериол клубочков [3]. Deen и соавт.

обнаруживали при АГ ассимметрию поражения почек, выявляющуюся тем более отчетливо, чем более тонкие методы применялись для верификации этого изменения [19].

Медикаментозная коррекция представляется одним из важных средств для предотвращения поражения почек или замедления темпов его прогрессирования.

Первая фаза нарушений почечной гемодинамики при гипертоническом нефрите длится по крайней мере 7,5 года, при этом повышение АД прямо не влияет на внутриклубочковую гемодинамику: отмечается нормальный уровень клубочковой фильтрации (КФ) при снижении эффективного почечного плазмотока (ЭПП) и повышение сопротивления почечных сосудов (СПС). При дальнейшем нарастании АД отмечается не только снижение ЭПП, но и КФ [10].

Представленный механизм развития гиперперфузионного поражения почек дает возможность считать, что очевидными клинико-морфологическими маркерами данного поражения могут служить следующие: клубочковая гиперфильтрация, микропротеинурия при ранее отсутствующих клинических признаках почечной патологии или нарастание выраженности протеинурии.

Информативным маркером повреждения клубочков нефронов является микропротеинурия. Верхний предел нормы концентрации белка в моче (утренняя порция) по данным различных авторов варьирует в пределах 8-10 мг в дл.

общего белка в моче от 10 до 30 мг/дл расценивается как микропротеинурия, при которой структурно-функциональные нарушения нефронов незначительны и, в большинстве случаев, носят обратимый характер: во-время начатая патогенетическая терапия, видимо, может привести к обратному развитию изменений.

Наиболее распространенным методом диагностики канальцевых дисфункций является оценка экскреции с мочой низкомолекулярных белков – таких, как микроглобулин, лизоцим, ретинолсвязывающий белок.

Имея низкую молекулярную массу, эти белки свободно фильтруются клубочками и затем почти полностью реабсорбируются и катаболизируются клетками проксимальных канальцев. Повышенная экскреция их с мочой свидетельствует о нарушении этой функции нефрона [1,4,17].

По мере нарастания тяжести АГ увеличивается протеинурия за счет белков с большей молекулярной массой.

Концентрация общего белка в моче, превышающая 30 мг в дл, рассматривается как макропротеинурия, свидетельствующая о наступлении более грубых нарушений в нефронах, когда патологический процесс уже необратим даже при эффективном лечении больных с АГ [9,17,21,22].

Целью работы было изучение нефропротективной эффективности длительной монотерапии препаратами из трех основных групп гипотензивных средств: бета-блокатором атенололом, антагонистом кальция исрадипином, ингибитором ангиотензин-превращающего фермента рамиприлом по динамике протеинурии.

Материал и методы

В исследование включили 50 больных, мужчин 24 и женщин 26 в возрасте 40-65 лет с диагностированной стабильной мягкой и умеренной гипертензией (по уровню ДАД: 95-104 мм рт.ст. – мягкая АГ, 105-114 мм рт.ст. – умеренной тяжести АГ) неосложненного течения. Длительность заболевания составила 13,8+/-0,8 лет.

В исследование не включались пациенты с нарушением функции почек, обусловленным сопутствующими почечными заболеваниями, в том числе с хронической почечной недостаточностью (гломерулонефрит, диабетическая нефропатия).

Для исключения признаков почечной недостаточности всем больным проводился контроль уровня креатинина в плазме крови; уровень креатинина составлял 75-80 мкмоль/л.

Обследование больных проводилось по II-х этапной схеме (ВКНЦ, 1978).

Все гипотензивные препараты отменяли за 14 дней до начала исследования, после чего назначался один из трех препаратов сроком на 12 недель: 1-я группа больных (17 человек, из них 8 с мягкой АГ и 9 с умеренной АГ) получала рамиприл в дозе 5 мг/сут; 2-я группа (18 человек, 11 с мягкой АГ и 7 с умеренной АГ) – исрадипин SRO в дозе 5 мг/сут; 3-я группа (15 человек, 6 с мягкой АГ и 9 с умеренной АГ) – атенолол в дозе 100 мг/сут. Эффективность гипотензивной терапии контролировали 1 раз в неделю в течение первого месяца, далее – в конце 2 и 3 месяцев. При отсутствии снижения ДАД до уровня 90 мм рт.ст. дозы препаратов увеличивались вдвое; средняя доза рамиприла составила 5,9+/-0,4 мг/сут; исрадипина SRO – 5,5+/-0,3 мг/сут; атенолола – 113,1+/-8,1 мг/сут.

У всех обследованных больных в утренней порции мочи определяли концентрацию общего белка и уропротеинов. Концентрацию в моче общего белка определяли с помощью двух методов, взаимно дополняющих друг чруга – метода Брэдфорда и сульфасалипилового [4,5]. За верхнюю границу нормы экскреции общего белка с мочой в покое принимал и значение 8 мг/л..

Методом лазерной нефелометрии на иммунохимическом анализаторе “Array” фирмы “Beckman” (США) определяли экскрецию отдельных уропротеинов. Исследовали экскрецию низкомолекулярных белков: аполипопротеина А1 (ApoA1, М – 17 кД), альфа-1-кислый гликопротеида (aльфа-1-AG, M – 41 кД). aльфа-1 антитрипсина (aльфа-1-AT, M – 54 кД), преальбумина (РАВ, М – 55 кД), альбумина (ALB, М – 66 кД).

Уровень (бета-2 микроглобулина (бета-2-MG, М – 12 кД), исследовали с помощью РИА.

Среднемолекулярные белки: трансферрин (TRF, М – 80 кД), гантоглобин (НРТ, М – 86 кД), иммуноглобулины класса G (IgG, М – 150 кД), иммуноглобулины класса A (IgA, М – 160 кД) и высокомолекулярные белки: С3 компонент системы комплемента (С3, М – 185 кД), С4 компонент системы комплемента (С4, М – 200 кД), аполипопротеин В1 (АроВ1, М – 250 кД).

Для каждой порции мочи рассчитывали индекс селективности (ИС) протеинурии (отношение экскреции низкомолекулярных белков к выведению с мочой средне- и высокомолекулярных):

ИС=(бета-2-MG + ApoA1 + aльфа-1-AG + aльфа-1-AT + РАВ + ALB)/(TRF + HPT + IgG + IgA = C3 + C4 + ApoB1)

Результаты и обсуждение

У всех обследованных больных имелась до лечения микропротеинурия, средняя величина которой статистически достоверно отличалась у больных с мягкой и умеренной тяжестью АГ (табл. 1). Основными выводимыми с мочой белками у всех больных с АГ были низкомолекулярные. В моче больных с мягкой АГ не обнаруживались высокомолекулярные белки, ИС у них составил приблизительно 3.

Таблица 1. Концентрация в моче низко-, средне-, высокомолекулярных и общего белка в группах больных до лечения (мг/дл)

Группы больных по тяжести АГКол-во больныхНизкомолекулярные белки(М=Среднемолекулярные белки(М=Высокомолекулярные белки(М>160)Общий белокИндекс селективности (ИС)
Больные с мягкой АГ2511,08+0,163,72+/-0,0316,25+0,252,98+/-0,06
Больные с умеренной АГ2514,36+/-0,308,03+/-0,151,84+/-0,0425,67+/-0,391,45+/-0,03

Примечание: М – молекулярная масса (кД); * – р

Источник: https://medi.ru/info/10436/

Медикаментозное нефропротективное лечение

Нефропротективная терапия артериальной гипертонии

Основу медикаментозной нефропротективной терапии составляют препараты, блокирующие РАС – ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, что связано с ее ключевой ролью в прогрессировании нефросклероза.

Исторически способность отдалять наступление терминальной ХБП была наиболее убедительно доказана для ингибиторов у больных сахарным диабетом 1 типа и при недиабетических нефропатиях; для блокаторов ангиотензиновых рецепторов – при сахарном диабете 2 типа.

В литературе широко обсуждаются возможные преимущества каждой из групп препаратов на основании дополнительных свойств, обусловленных особенностями их фармакодинамики (назначение ингибиторов АПФ связано с повышенным накоплением кининов, ангиотензина (1-7); назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа – с активацией рецепторов 2 типа, их эффективность проявляется независимо от наличия альтернативного, без участия АПФ, пути синтеза ангиотензина II). Однако до настоящего времени сравнительные клинические исследования не показали преимуществ первой или второй группы в отношении протеинурии и фильтрационной функции. В то же время блокаторы ангиотензиновых рецепторов значительно реже вызывают сухой кашель и гиперкалиемию (за счет уменьшения канальцевой реабсорбции калия).

Основной задачей назначения препаратов, блокирующих РАС, является не снижение АД, а протеинурии. С антипротеинурической целью они могут применяться у пациентов с нормотонией.

При хроническом гломерулонефрите показанием к назначению данных препаратов считают уровень протеинурии более 1 г/сут (хотя есть основания предполагать, что они благоприятно влияют на почечный прогноз и при более умеренной протеинурии).

Назначение препаратов, блокирующих РАС, снижает исходный уровень протеинурии в среднем в 1,5-2 раза; максимальный эффект достигается не сразу, а лишь спустя 3-6 месяцев от начала терапии.

При диабетической нефропатии данные препараты эффективны на стадии микроальбуминурии; есть данные, что у больных сахарным диабетом 2 типа без поражения почек назначение блокатора ангиотензиновых рецепторов снижает риск появления микроальбуминурии.

При сосудистых нефропатиях, когда ведущим гемодинамическим нарушением является ишемия, а не клубочковая гипертония и не наблюдается выраженной протеинурии, эффект лечения препаратами, блокирующими РАС, менее предсказуем.

В большинстве случаев они оказывают благоприятное воздействие благодаря предотвращению вторичной клубочковой гипертензии в неишемизированных нефронах и подавлению продукции молекулярных медиаторов фиброгенеза, а также своим внепочечным эффектам (торможение атерогенеза, ремоделирования и гипертрофии миокарда, сосудистой стенки).

В то же время в случае тотальной ишемии (например, при двустороннем гемодинамически значимом атеросклеротическом стенозе почечных артерий) они могут вызвать резкое падение скорости клубочковой фильтрации за счет критического снижения клубочкового давления.

Комбинирование применение ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов с теоретической точки зрения оправдано, поскольку они блокируют РАС на разном уровне.

Число исследований по комбинированному использованию данных препаратов при диабетической нефропатии и гломерулонефрите невелико, полученные результаты достаточно противоречивы.

Как показывают результаты исследования ONTARGET, комбинированная терапия должна назначаться только у больных с выраженной протеинурией, в случае, если монотерапия не дает достижения целевого уровня протеинурии, в остальных случаях она нецелесообразна. Необходимо строго контролировать уровень калия и проходимость почечных артерий.

Выраженная ХБП не является противопоказанием для терапии ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, которые обладают нефропротективными свойствами на любой стадии заболевания. Вместе с тем их способность отдалять наступление терминальной ХБП находится в прямой зависимости от длительности лечения.

Поэтому польза от их назначения на поздних стадиях ХБП в отношении почечного прогноза существенно ниже, чем на раннем этапе, а риск побочных действий (нарастания гиперкреатининемии и калия) – существенно выше.

Из этого необходимо исходить, решая в каждом индивидуальном случае вопрос о целесообразности данной терапии при поздней ХБП.

Контроль за уровнем калия и креатинина – непосредственно перед назначением препаратов, блокирующих РАС, или увеличением дозы, через 7-10 дней лечения и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц – является непременным условием, обеспечивающим безопасность терапии.

Гиперкалиемия связана со снижением секреции калия в дистальных канальцах в ответ на подавление продукции альдостерона. При ее развитии исключают из рациона продукты, богатые калием, назначают салуретики. При неэффективности может быть предпринята попытка замены ингибитора АПФ на блокатор ангиотензиновых рецепторов.

Повышение креатинина отражает перестройку почечной гемодинамики на фоне лечения, устранение феномена клубочковой гипертонии. Умеренная его степень (до 30% от исходного уровня) расценивается как положительный ответ на лечение.

При повышении на 30-50% уменьшают дозу препарата; если через 2 месяца не происходит уменьшения уровня креатинина, препарат отменяют.

Повышение уровня креатинина более чем на 50% от исходного может свидетельствовать о резкой дестабилизации почечной гемодинамики, критическом падении клубочкового давления, что часто наблюдается при сниженной перфузии почек.

Данная ситуация служит показанием для немедленной отмены препарата и применения лучевых методов диагностики (УЗДГ, МРТ-ангиографии) с целью исключения стеноза почечной артерии. Без дополнительной антигипертензивной терапии в большинстве случаев не удается достичь целевого АД. У больных с протеинурическими формами ХГН и сахарным диабетом препаратами выбора являются недигидропиридиновые антагонисты кальция, которые, в отличие от дигидропиридинов, не повышают клубочковое давление и не усиливают протеинурию.

Кроме препаратов, блокирующих РАС, основу нефропротективной терапии составляют ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил КоА редуктазы – статины.

Данные препараты не только позволяют эффективно корригировать нарушения липидного обмена, но обладают целым рядом дополнительных свойств: умеренным антипротеинурическим эффектом, способностью подавлять выработку профиброгенных факторов, снижают риск сердечно-сосудистых осложнений.

Риск повышения трансаминаз и других побочных действий статинов у больных с нарушенной функцией почек, также как и в общей популяции невелик.

В то же время, несмотря на дополнительные положительные свойства статинов, показанные в эксперименте и отдельных клинических работах, до настоящего времени остается открытым вопрос о целесообразности их применения у пациентов ХБП с нормальным уровнем холестерина – с целью нефро-, так и кардиопротекции. Нет однозначного мнения и о целевом уровне общего холестерина (менее 5,17 или менее) и холестерина ЛПНП (менее 3,10 ммоль/л).

В настоящее время установлено, что некоторые препараты, предложенные для лечения осложнений ХБП обладают и нефропротективными свойствами.

Они выявлены у эритропоэтина, препаратов витамина Д, что расширяет показания к их применению и делает оправданным более раннее назначение.

В дополнение к основным нефропротективным препаратам назначают также антиагреганты (в первую очередь, с целью кардиопротекции).

Успехи современной нефропротективной терапии показывают результаты проспективных клинических исследований, в которых риск развития терминальной ХБП у больных диабетической нефропатией и гломерулонефритом снижался на 33-50%.

Еще более впечатляющие результаты были получены при длительном наблюдении больных хроническим гломерулонефритом, леченных ингибитором АПФ рамиприлом: оказалось, что у части пациентов наблюдалась не только стабилизация, но и дальнейшее улучшение фильтрационной функции.

Эти данные полностью согласуются с теоретическими представлениями о нефросклерозе как потенциально обратимом процессе.

Продолжается разработка, изучение и совершенствование новых нефропротективных препаратов.

Они идут по нескольким направлениям: поиск дополнительных возможностей блокирования эффектов активации РАС (ингибиторы ренина, блокаторы альдостероновых рецепторов), воздействия на другие механизмы регуляции почечной гемодинамики и сосудистый эндотелий (доноры NO, блокаторы эндотелиновых рецепторов, антиагреганты), защита от оксидативного повреждения (витамин Е, ацетилцистеин, ретиноиды, витамин С, препараты селена). Некоторые иммуносупрессанты (мофетил микофенолат, рапамицин) не только подавляют активное иммунное воспаление, но и тормозят развитие нефросклероза. Имеются данные, что селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 могут не только оказывать мощное антипротеинурическое действие, но подавлять продукцию профиброгенных факторов в почках. Развитие молекулярной медицины позволяет создавать блокаторы рецепторов, растворимые рецепторы или антитела к хемокинам, факторам клеточной пролиферации и фиброгенеза (ингибиторы моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа MCP-1, антитела к трансформирующему фактору роста бета TGF-β и др.). Большой интерес вызывает новый препарат с антифиброгенным действием пирфенидон.

Вместе с тем, для того чтобы включить новый препарат в арсенал нефропротективных средств, требуются широкомасштабные проспективные исследования, доказывающие стойкость его эффекта, положительное влияние на долговременный прогноз и высокую безопасность. При этом с точки зрения медицинской этики новый препарат должен изучаться лишь в качестве дополнения к имеющимся нефропротективным средствам с доказанным эффектом.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/4_79697_medikamentoznoe-nefroprotektivnoe-lechenie.html

КрепкоеЗдоровье
Добавить комментарий