Двойная антитромбоцитарная терапия при ибс

Cовременная антитромбоцитарная терапия

Двойная антитромбоцитарная терапия при ибс

Центральное патологическое звено атеротромбоза — так называемая нестабильная бляшка (рис. 1),Рисунок 1. Этапы формирования атеросклеротической бляшки [1].

а — нестабильная плоская бляшка без разрыва; б — надрыв бляшки с неокклюзирующим тромбом и ранней организацией; в — эрозированная плоская бляшка; г — эрозированная бляшка с окклюзирующим тромбом; д — кровоизлияние внутрь бляшки; е — нестабильная бляшка с кальцинированным очагом; ж — критически стенозирующая бляшка с выраженным кальцинозом. содержащая атероматозное ядро.

В процессе атерогенеза макромолекулы альбумин, фибриноген и липопротеиды проникают внутрь бляшки. Эти молекулы образуют большие скопления во внеклеточном матриксе и частично подвергаются эндоцитозу макрофагами.

Таким образом, атероматозное ядро является бессосудистым, почти бесклеточным, лишенным поддерживающего его коллагена, богатым внеклеточными липидами, преимущественно холестерином и его эфирами, и по консистенции представляет собой мягкую «кашицу». Нестабильная бляшка, в отличие от стабильной, имеет тонкую покрышку, поэтому она подвержена разрыву. Считается, что нестабильность бляшки обусловлена воспалительной реакцией.

Нарушению целостности нестабильной бляшки способствуют повышение внутрисосудистого давления и тонуса коронарных артерий, тахикардия и повреждение питающих ее сосудов. Разрыв обычно происходит на границе бляшки и «здорового» участка сосуда. Содержимое бляшки контактирует с кровью, что приводит к активации тромбоцитов и генерации тромба.

Формирование тромбоцитарной бляшки на месте повреждения сосудов происходит в три стадии:

1) начальная фаза, включающая адгезию тромбоцитов;

2) фаза активации и агрегации;

3) фаза стимуляции рецепторов тромбоцитов и стабилизации сгустка.

Клиническим проявлением формирования «белого», богатого тромбоцитами тромба, который частично или полностью перекрывает просвет коронарного сосуда, служат нестабильная стенокардия (НС) и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST). При инфаркте миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST тромб, преимущественно «красный» (богатый фибрином, плотный), стабильно окклюзирует просвет сосуда [2].

Основные антитромбоцитарные препараты действуют на различные механизмы активации тромбоцитов (рис. 2).Рисунок 2. Механизмы активации тромбоцитов и действия антитромбоцитарных препаратов.

Антитромбоцитарные препараты

Механизмы действия препаратов, способных влиять на процесс атеротромбоза, реализуются через воздействие на ферменты или рецепторы, которые необходимы для синтеза, активации и функциональной активности важных медиаторов. Распространенные и исследованные пероральные антитромбоцитарные препараты воздействуют на ключевые пути активации тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) необратимо подавляет циклооксигеназу 1-го типа путем ацетилирования серина в положении 529, таким образом ингибируя продукцию тромбоксана А2 — активатора агрегации тромбоцитов и простагландина I2. Простагландин I2 — потенциальный ингибитор агрегации тромбоцитов и сильный вазодилататор.

Клинические испытания [3—5] показали эффективность АСК во вторичной профилактике ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти.

В 6 крупных рандомизированных исследованиях по оценке эффективности АСК для длительной терапии после острого ИМ продемонстрировано снижение смертности на фоне приема АСК.

Метаанализ этих и многих других исследований, проведенный The Antitrombotic Trialist’ Collaboration [3], продемонстрировал снижение на 25% числа случаев нарушений мозгового кровообращения, ИМ и сердечно-сосудистой смерти в группе лечения.

В исследование The Women’s Health Study [6] включены 39 876 женщин-добровольцев старше 49 лет, которые принимали 100 мг АСК ежедневно. За 10-летний период наблюдения не выявлено значительного влияния АСК на снижение риска развития ИМ или сердечно-сосудистой смерти, кроме подгруппы женщин старше 65 лет.

Систематический обзор Antithrombotic Trialist’ Collaboration 6 клинических исследований по применению АСК в качестве первичной профилактики включал 95 000 пациентов.

Показано, что в группе АСК снижение риска развития тяжелых смертельных осложнений с 0,57 до 0,51% в течение года происходило из-за уменьшения частоты развития нефатального ИМ.

В ходе анализа также выявлено незначительное увеличение частоты развития геморрагических инсультов и снижение частоты развития ишемических инсультов. Отмечено увеличение на 0,03% в течение года частоты развития желудочно-кишечных и внечерепных кровотечений [7].

Таким образом, в настоящее время доказана эффективность АСК во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО), однако ее применение не рекомендовано для первичной профилактики ввиду высокого риска развития кровотечений.

Кроме того, в настоящее время АСК практически исключена из Европейских рекомендаций по фибрилляции предсердий и согласно отечественным рекомендациям 2011 г.

может быть назначена только женщинам моложе 65 лет в отсутствие других факторов риска развития инсульта и тромбоэмболий.

Антагонисты рецепторов P2Y12 включают тиклопидин, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор, а также кангрелор и элиногрел.

Тиклопидин, клопидогрел и прасугрел представляют 3 поколения тиенопиридинов, которые селективно и необратимо подавляют рецепторы P2Y12.

Новые препараты обратимо подавляют рецепторы P2Y12 и включают пероральную форму (тикагрелор), внутривенную форму (кангрелор) и обе эти формы (элиногрел).

Клопидогрел — представитель второго поколения тиенопиридинов, который метаболизируется системой CYP в печени.

Клопидогрел был первым препаратом, изученным на большой группе пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе, первичным ИМ и атеросклерозом периферических артерий с клиническими проявлениями в исследовании CAPRIE (клопидогрел против аспирина у пациентов с риском развития повторных ишемических осложнений). Это исследование продемонстрировало преимущества клопидогрела перед аспирином в отношении снижения риска развития повторных ишемических осложнений (p=0,043) [8]. Кроме того, показано клиническое превосходство клопидогрела в двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрел) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST в исследовании CURE (20% снижение риска коронарных осложнений в группе клопидогрела при НС; p

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/kardiologiya-i-serdechno-sosudistaya-khirurgiya/2013/4/031996-6385201344

Двойная антитромбоцитарная терапия – от неотложной терапии до длительного поддерживающего лечения

Двойная антитромбоцитарная терапия при ибс

Самым популярным антитромбоцитарным препаратом во всем мире является ацетилсалициловая кислота (АСК). Она широко используется для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прочно зарекомендовав себя как эффективный и доступный препарат, оказывающий существенное влияние на заболеваемость и смертность кардиологических больных.

В крупнейшем метаанализе Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994) было доказано, что риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта на фоне лечения АСК уменьшается на 25% по сравнению с плацебо.

Эти данные стали основой для того, чтобы АСК заняла одно из важнейших мест в рутинных схемах лечения сердечно-сосудистых больных и стала считаться “золотым стандартом” антитромбоцитарной терапии.

Альтернативные антитромбоцитарные агенты до недавних пор рассматривались только как средства, вынужденно показанные при непереносимости АСК или развитии резистентности к ней. Однако ряд исследований последних лет все более отчетливо указывает на самостоятельную ценность таких препаратов в определенных клинических ситуациях – и в качестве альтернативы АСК, и в комбинации с ней.

Актуальность альтернативных антитромбоцитарных препаратов и схем лечения

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия.

АСК блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А2; дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию аденозиндифосфата (АДФ), тромбина, арахидоновой кислоты; производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) необратимо ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов; антагонисты гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa предотвращают образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с АСК.

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются “средством отчаяния” и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели.

Учитывая разные точки приложения и механизмы действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов могут позволить достигать более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшит профиль безопасности используемой комбинации. А учитывая то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска является как можно более раннее начало как можно более эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день с большим отрывом лидирует комбинация АСК с клопидогрелем.

Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином “двойная антитромбоцитарная терапия” (ДАТ) в абсолютном большинстве случаев по умолчанию понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

ДАТ (АСК + клопидогрель): доказательная база

Доступные в настоящее время доказательные данные позволяют утверждать, что комбинация АСК и клопидогреля у большого числа кардиологических больных может обеспечить более высокую эффективность в предупреждении серьезных кардиоваскулярных событий, чем монотерапия АСК или каким-либо другим антиагрегантом.

Кроме того, такая комбинация ассоциирована с благоприятным профилем безопасности. Особенно выраженными эти преимущества оказались у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), особенно после стентирования коронарных сосудов.

В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧКВ.

Однако у пациентов низкого риска (например, при стабильном течении сердечно-сосудистого заболевания) такая комбинация не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) S. Eshaghian et al.

(2007) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 года и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний [2].

Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими вариантами антитромбоцитарной терапии.

На преимущества комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучались разные популяции пациентов и оценивались различные конечные точки. Авторы статьи [2] представили сборные данные по результатам этих исследований.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE [8] было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед АСК при ОКС – дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты жизнеугрожающих геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК + клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне приема АСК (9,3 vs 11,4%, p

Источник: https://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/44132/

Терапия антиагрегантами и хирургические вмешательства у пациентов с ИБС

Двойная антитромбоцитарная терапия при ибс

Joint position paper by members of the working group on Perioperative Haemostasis of the
Society on Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), the working group on Perioperative
Coagulation of the Austrian Society for Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care
(ÖGARI) and the Working Group Thrombosis of the European Society for Cardiology (ESC).

Все большее количество пациентов, страдающих ССЗ, в особенности ИБС, получают терапию аспирином или клопидогрелом с целью профилактики СС осложнений. Многие пациенты получают двойную антитромбоцитарную терапию (в том числе, после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ)).

В ближайшее время ожидается появление более эффективных антитромбоцитарных препаратов, таких как прасугрел и тикагрелор.

Кроме того, 6-8% пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, должны также получать пероральные антикоагулянты в связи с МА, механическими протезами клапанов сердца или перенесенным эпизодом венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Учитывая вышеперечисленные факты, врачи в настоящее время столкнулись с ситуацией, когда им приходится соизмерять индивидуальный риск периоперационных кровотечений и тромботических осложнений у их пациентов.

Хорошо изучены патофизиологические механизмы, лежащие в основе периоперационных СС осложнений – воспаление, гиперкоагуляция, гипоксия, ассоциирующиеся с нестабильностью бляшки и артериальными тромбозами.

Увеличение напряжения сдвига в коронарных артериях после выброса гормонов стресса может приводить к активации тромбоцитов, что может повышать риск острых коронарных тромбозов.

С другой стороны, ингибирование тромбоцитов снижает экспрессию маркеров воспаления.

Антитромбоцитарная терапия у пациентов с высоким риском ССЗ или известным ССЗ.

Риск кровотечений на фоне антитромбоцитарной терапии во время хирургического вмешательства.

Большинство исследований и мета-анализов подтверждают повышение риска кровотечений во время хирургических вмешательств на фоне приема аспирина. При ряде видов вмешательств (офтальмологические и дерматологические) риск кровотечения может не увеличиваться.

По данным одного из мета-анализов аспирин не увеличивает тяжести кровотечений (за исключением интракраниальных вмешательств и трансуретральной простатэктомии), увеличивая их количество.

Неясно, каким образом различные дозы аспирина могут влиять на частоту и тяжесть кровотечений.

Увеличение кровопотери во время проведения операции коронарного шунтирования (КШ) с или без протезирования клапанов на фоне приема аспирина может быть преодолено использованием антифибринолитических агентов.

Появились первые данные больших рандомизированных исследований, подтверждающих снижение риска кровотечений при использовании антифибринолитических агентов и при других типах вмешательств, в частности, в травматологии.

Есть мнение, что эффективным также может оказаться применение концентрата тромбоцитов, однако это положение требует проведения проспективных исследований.

Двойная антитромбоцитарная терапия и риск периоперационных кровотечений.

В настоящее время в повседневной практике риск возможного периоперационного кровотечения чаще всего заставляет отменить проводимую двойную антитромбоцитарную терапию перед оперативным вмешательством.

Однако результаты 3 крупных исследований показали, что, несмотря на увеличение количества небольших диффузных кровотечений, частота гемотрансфузий на фоне продолжающегося приема двойной антитромбоцитарной терапии не увеличивалась.

Напротив, у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым выполнялась операция КШ с кардиопульмональным шунтированием, значительно увеличивалось количество больших кровотечений (ОР 1,8, 95% ДИ 1,1-3,0) и реопераций (ОР 4,6, 95% ДИ 1,4-14,5).

В другом исследовании отмечалось увеличение количества больших кровотечений и переливаний компонентов крови в случае, если клопидогрел не был отменен, по крайней мере, за 5 суток до КШ.

С другой стороны, в случае проведения off-pump КШ у пациентов с ОКС сохранение двойной антитромбоцитарной терапии не приводило к увеличению количества кровотечений. Этот тип вмешательства может быть предпочтительным у специфических подгрупп пациентов на двойной антитромбоцитарной терапии.

Однако следует заметить, что в случае профилактического использования какого-либо иного антитромботического препарата у пациентов, подвергающихся сердечно-сосудистым операциям на фоне продолжающейся моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, риск кровотечений все-таки увеличивается.

Таким образом, риск периоперационных кровотечений зависит от типа вмешательства.

Небольшие вмешательства (стоматологические, операции по поводу катаракты, дерматологические, ангиографические и эндоскопические диагностические процедуры) могут быть выполнены на фоне полной антитромбоцитарной терапии в случае отсутствия дополнительных факторов риска кровотечений. Безусловно, повышается риск кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии при проведении полостных, сосудистых и трансбронхиальных операций.

В случае проведения экстренных вмешательств на фоне приема двойной антитромбоцитарной терапии ее отмена не может привести к прекращению ингибирования тромбоцитов в тот же момент, поэтому персонал должен быть готов к возможным геморрагическим осложнениям. В случае планирующегося переливания тромбоцитарной массы должна быть учтена фармакокинетика использованных антитромбоцитарных препаратов.

Первичная профилактика

Поскольку периоперационное использование аспирина ассоциировано с увеличением частоты кровотечений и переливания компонентов крови, в случае отсутствия подтвержденной сердечно-сосудистой патологии эксперты рекомендуют отменять аспирин, назначенный с целью первичной профилактики ССЗ, за 5-7 дней до любого хирургического вмешательства.

Безусловно, требуется проведение специально спланированных исследований для подтверждения этих рекомендаций.

Вторичная профилактика

Данные крупных мета-анализов показывают, что прекращение приема или недостаточная приверженность к лечению аспирином у пациентов с ИБС приводит к значительному увеличению частоты неблагоприятных СС осложнений (ОР 3,1, 95% ДИ 1,7-5,6), в особенности у пациентов, перенесших ЧКВ с имплантацией стента (ОР 89,8, 95% ДИ 29,9-269,6).

Монотерапия аспирином или клопидогрелом является высокоэффективной в отношении вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС.

В то же время при проведении ортопедических операций и операций коронарного шунтирования отмечается повышение риска периоперационных кровотечений и степени кровопотери.

Данные о частоте периоперационных кровотечений на фоне терапии клопидогрелом ограничены в связи с малым размером когорты пациентов, их гетерогенностью и отсутствием адекватной контрольной группы.

По-видимому, периоперационный профиль «польза-риск» монотерапии антиагрегантами (аспирином или клопидогрелом) в рамках вторичной профилактики ССЗ довольно благоприятен за исключением определенного вида хирургических вмешательств и ситуаций, когда дополнительная кровопотеря связана с особенно высоким риском для пациента.

По этой причине данная группа экспертов рекомендует продолжать проведение монотерапии аспирином (или клопидогрелом) в рамках вторичной профилактики ССЗ во время большинства видов хирургических вмешательств.

Только в случае проведения хирургических вмешательств в замкнутых полостях тела (например, интракраниальная нейрохирургия, вмешательства на задней камере глаза, спинномозговом канале и т.д.

) или в случае высокой вероятности больших геморрагических осложнений прерывание монотерапии аспирином или клопидогрелом за 5-7 дней до вмешательства может быть рассмотрено у каждого отдельно взятого пациента.

Двойная антитромбоцитарная терапия после имплантации стентов у пациентов со стабильной ИБС или при ОКС.

Ведущие кардиологические сообщества рекомендуют прием двойной антитромбоцитарной терапии как минимум в течение четырех (шести) недель после имплантации голометаллического стента, и в течение 12 месяцев после имплантации стента с лекарственным покрытием или эпизода ОКС.

В случае необходимости приема пероральных антикоагулянтов (высокий риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией) рекомендована имплантация голометаллических стентов.

Длительность приема тройной антитромботической терапии зависит от типа имплантированного стента и риска геморрагических осложнений (до 12 месяцев). В любом случае, рекомендованное целевое МНО составляет 2-2,5.

Преждевременное прекращение приема антитромбоцитарной терапии является самым важным фактором риска тромбоза стентов.Хирургические вмешательства являются причиной преждевременного прекращения приема этой терапии в 30-40% случаев.

У пациентов с коронарными стентами, которым в течение года после ЧКВ было выполнено плановое хирургическое вмешательство, частота больших неблагоприятных событий была крайне высока (45%), преимущественно за счет кардиальных событий.

Это происходило несмотря на продолжающуюся или прерываемую лишь на короткий период времени (менее 3 дней до операции) антитромбоцитарную терапию и регулярную гепаринопрофилактику венозных тромбоэмболических осложнений в периоперационный период.

Риск неблагоприятных событий удваивался в случае выполнения хирургического вмешательства в первые 35 суток после стентирования.

Для снижения риска тромбоза стентов ACC/AHAScienceAdvisoryPanel рекомендует следующие подходы: 1) в случае невозможности приема тиенопиридинов в течение 12 месяцев после стентирования избегать имплантации стентов с лекарственным покрытием; 2) в случае необходимости проведения планового хирургического вмешательства в течение 12 месяцев после стентирования предпочесть голометаллический стент или баллонную ангиопластику без стентирования; 3) пациентов следует должным образом информировать о важности адекватного приема тиенопиридинов; 4) медицинский персонал может прерывать антитромбоцитарную терапию только после консультации с кардиологом; 5) пациенты должны получать тиенопиридины минимум месяц после имплантации голометаллических стентов и 12 месяцев после имплантации стентов с лекарственным покрытием; 6) аспирин должен быть продолжен у пациентов с имплантированным стентом с лекарственным покрытием при необходимости отмены тиенопиридинов;прием тиенопиридинов должен быть возобновлен как можно быстрее; 7) стоимость лекарственных препаратов не должна приводить к преждевременному прекращению приема тиенопиридинов.

Данная группа экспертов подтверждает, что плановое хирургическое вмешательство должно проводиться только в тот момент, когда в приеме двойной антитромбоцитарной терапии нет необходимости.

У пациентов на двойной антитромбоцитарной терапии в случае необходимости проведения хирургической операции в закрытых полостях тела или другого вмешательства, ассоциированного с повышенным риском кровотечения, рекомендовано приостанавливать терапию клопидогрелом на фоне продолжающегося приема аспирина.

Профилактику тромбоэмболических осложнений в виде коротких курсов низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ) следует начинать после оперативного вмешательства.

В случае необходимости экстренной или срочной операции должен быть оценен риск геморрагических осложнений и обеспечен ряд адекватных мероприятий по ведению пациента (мультидисциплинарное консультирование, трансфузия тромбоцитов и/или иные прокоагулянтные мероприятия, наблюдение и блоках интенсивной терапии, доступность кардиоваскулярных процедур в данной клинике или транспорт пациента в соответствующую клинику).

Периоперационный «мостик» в антитромбоцитарной терапии.

Ни НМГ, ни НФГ не могут обеспечить адекватного антитромбоцитарного эффекта сравнимого с применением клопидогрела и/или аспирина.

Если необходима полноценная антитромбоцитарная терапия вплоть до момента хирургического вмешательства, но аспирин и/или клопидогрел не могут быть применены, в качестве «мостика» целесообразно использовать короткодействущие тромбоцитарные антагонисты эптифибатид или тирофибан вплоть до последних нескольких часов перед операцией. Эти протоколы к настоящему времени изучены только в небольших исследованиях, требуются широкомасштабные исследования для подтверждения их целесообразности.

Суммарные рекомендации

По материалам Wolfgang Korte, Marco Cattaneo, Pierre-Guy Chassot et al. Peri-operative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. Thromb Haemost 2011; 105: 743–749.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21437351

Источник: http://www.noat.ru/Go/ViewPage/id=44

Современный взгляд на тройную антитромботическую терапию

Двойная антитромбоцитарная терапия при ибс

A MODERN LOOK AT TRIPLE ANTITHROMBOTIC THERAPY

Yuliya Baglay

cardiologist, doctor of functional diagnostics Medsi clinic in Krasnogorsk

Russia, Krasnogorsk

АННОТАЦИЯ

Тромбоэмболия является самым грозным осложнением кардиваскулярных заболеваний, в частности фибрилляции предсердий и ишемической болезни сердца.

Терапия антикоагулянтами и дезагрегантами сопряжена с высоким риском развития кровотечений.

В статье обсуждается проблема антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий после острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства.

ABSTRACT

Thromboembolism is the most dangerous complication of cardiovascular diseases, in particular atrial fibrillation and coronary heart disease. Therapy with anticoagulants and antiplatelet agents carry a high risk of bleeding. The article discusses the problem of antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation after acute coronary syndrome or percutaneous coronary intervention.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, кровотечения, тройная антитромботическая терапия, острый коронарный синдром.

Keywords: atrial fibrillation, bleeding, triple antithrombotic therapy, acute coronary syndrome.

Введение.

Лидирующее место среди причин естественной убыли населения в мире принадлежит заболеваниям системы кровообращения. В России показатели смертности от сердечно-сосудистых причин превышают таковые показатели стран Европы в четыре раза [5].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и фибрилляция предсердий (ФП) являются основными предикторами тромбоэмболических событий у пациентов. Однако механизм образования тромба в случае этих заболеваний абсолютно разный.

Соответственно, для профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) применяются лекарственные средства разных групп: антиагрегантные и антикоагулянтные препараты.

При развитии у пациента острого коронарного синдрома (ОКС) или при проведении планового чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)при сопутствующей фибрилляции предсердий медикаментозная стратегия у таких больных представляет собой тройную антитромботическую терапию (ТАТ) (антикоагулянт + аспирин + клопидогрел). Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о высоком риске геморрагическихосложнений на фоне приема такой мощной терапии.

Соответственно, возникает ряд вопросов:

1) какова продолжительность тройной антитромботической терапии у пациентов с коморбидной патологией – фибрилляция предсердий и ИБС?

2) какие факторы определяют сроки приема ТАТ?

3) каковы риски кровотечений при приеме ТАТ?

4) какие методы позволят снизить риск кровотечений?

Фибрилляция предсердий.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) – самое популярное нарушение сердечного ритма. Предполагают, что число лиц, страдающих мерцательной аритмией, будет увеличиваться вдвое с каждым последующим десятилетием жизни, при этом чаще встречается среди мужчин.

Неклапанная фибрилляция предсердий (ФП) должна быть признана как ведущая проблема здравоохранения и важнейший независимый фактор риска для предотвратимых инсультов. К 2030г. прогнозируют увеличение количества таких пациентов в странах Европейского союза до 14–17 миллионов человек.

Фибрилляция предсердий повышает риск смерти в 1,5–

2 раза, а также является причиной примерно 20–30% от всех инсультов[20]. Тяжесть течения, высокий риск инвалидизации характерны для инсультов, возникших вследствие тромбоза ушка левого предсердия.

Для профилактики тромбоэмболии огромное значение играет антитромботическая терапия. Около 1-2 % (20 000 000 человек) популяции имеют мерцательную аритмию.

Из них около 80% (16 000 000 человек) нуждаются в приеме антикоагулянтов [24].

Долгое время антагонисты витамина К (АВК) оставались единственной группой пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических событий. Варфарин – типичный представитель АВК, доказавший свою высокую эффективность.

На активность варфарина оказывают влияние пищевые продукты с высоким содержанием витамина К, лекарственные средства, функция щитовидной железы, что требует частого лабораторного контроля.

Все это диктовало поиск препаратов нового поколения с высоким профилем эффективности и безопасности.

Выход новых оральных антикоагулянтов (НОАК) открывает новые горизонты в профилактике инсульта у пациентов с мерцательной аритмией, а также способствует лучшей приверженности к терапии.

Ингибиторы Xа фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или тромбина (дабигатран) используются в стандартных дозах, не требуют регулярного мониторирования международного нормализованного отношения (МНО) и реже взаимодействуют с другими лекарственными препаратами.

Сегодня НОАК демонстрируют большие перспективы и успешно применяются в ортопедии и кардиологии.

Роль НОАК в лечении фибрилляции предсердий, результаты рандомизированных исследований.

Новые оральные антикоагулянты рекомендованы только при неклапанной ФП. Применение НОАК у пациентов с пороками сердца, а также лицам с протезированными клапанами является небезопасным: в исследовании RE-ALIGN у пациентов с механическими протезами клапанов сердца в группе дабигатрана частота «больших кардиальных событий» была достоверно выше в сравнении с терапией варфарином [9].

Эффективность и безопасность препарата Pradaxa (дабигатранаэтексилатамезилат) были доказаны в ходе RELY – одного из наиболее масштабных клинических исследований, в котором было рандомизировано более чем 18 000 пациентов из 951 центра 44 стран с неклапанной ФП [25]. Исследование продолжалось 2 года: с декабря 2005г по декабрь 2007г.

Конечными точками были кровотечения, инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), легочная эмболия (ЛЭ), транзиторная ишемическая атака (ТИА) и госпитализация. Дабигатран изучался в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки. Результаты исследования были ошеломляющими.

Оказалось, что дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки сопоставим с варфарином в снижении риска инсульта и системных эмболий, и при этом реже вызывает массивные кровотечения. Pradaxa в дозе 300 мг/сут на 35% эффективнее варфарина при сопоставимом уровне безопасности.

Таким образом, новый пероральный антикоагулянт продемонстрировал свои преимущества в профилактике инсульта с меньшим риском кровотечений при отсутствии рутинного лабораторного контроля гемостаза.

Следом за RE-LY стали известны результаты исследования ROKET AF, целью которого явилось сравнить эффективность ривароксабана и варфарина в профилактике тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных с мерцательной аритмией [6].

Было проанализировано 14264 рандомизированных пациентов с индексом СHADS2≥2, срок наблюдения составил 1,5 года. У 81 % пациентов имелась персистирующая форма фибрилляции предсердий, у остальных – пароксизмальная или впервые выявленная.

Большинство пациентов страдали сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией (90.5%), сердечной недостаточностью (62.5%), сахарным диабетом (40%). 54.8% больных перенесли инсульт, системную эмболию или транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Выполнен сравнительный анализ эффективности ривароксабана в дозе 20 мг и варфарина в подобранной по МНО дозе. Ривароксабан сравнительно с варфариномвызывал снижение риска развития ТЭО на 21 %. Частота развития кровотечений была идентичной в двух группах [1].

Мета-анализ 4 клинических исследований (ROCKET-AF, RE- LY, ARISTOTLE, ENGAGEAF-TIMI) демонстрирует, что НОАК эффективнее в профилактике тромбоэмболических осложнений на 19% в сравнении с варфарином, а также было обнаружено достоверное снижение показателей общей смертности на 10% (р=0.0003) и частоты внутричерепных кровотечений на 52% не фоне терапии новыми оральными антикоагулянтами (р

Источник: https://sibac.info/journal/student/32/105470

Двойная и тройная антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий и остром коронарном синдроме

Двойная антитромбоцитарная терапия при ибс

От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) — антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.

Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.

При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).

Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.

В настоящее время применяются новые АТП — ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.

ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.

Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.

Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.

Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС.

Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.

Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.

Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.

Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% — ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев.

Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов.

Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.

Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений.

Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено.

Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.

Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.

Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%).

В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином.

Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.

Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51.

Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев.

Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).

Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза.

Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности.

Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.

Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.

Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.

Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.

В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.

Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.

Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры.

Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов.

Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.

В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.

В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).

Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.

Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.

При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.

При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз.

Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено.

Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.

Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC.

При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.

При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК.

В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED

Источник: http://www.ambu03.ru/dvojnaya-i-trojnaya-antitromboticheskaya-terapiya-pri-fibrillyacii-predserdij-i-ostrom-koronarnom-sindrome/

КрепкоеЗдоровье
Добавить комментарий